Nel 2016 un jet jumbo che trasporta il Senator Hach, un importante politico e probabilmente futuro candidato alla presidenza, viene dirottato dai terroristi. In cambio del senatore, i terroristi vogliono, dal governo degli Stati Uniti, Pythagoras (Pitagora), un progetto di ricerca condotto in Repubblica di Moloni nel Sud Africa. Durante gli sforzi per identificare questi terroristi, il governo inizia un'indagine su Pythagoras.

Il governo di Moloni rifiuta di collaborare e lavorare con gli Stati Uniti, dicendo che non vuole interferire nei suoi affari. In risposta, gli USA mandano una squadra di forze speciali sotto copertura per indagare, ma la squadra viene eliminata dalla resistenza armata. Senza altre opzioni e il tempo stringe, il governo USA chiama Solid Snake per infiltrarsi nel laboratorio, scoprire la natura di Pythagoras e salvare il Senator Hach.